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I RADICALI LIBERI

Fisiopatologia 

I radicali liberi sono uno dei meccanismi di danno cellulare più importante, sebbene assolvano a molte funzioni fondamentali dell'organismo quando controllati. Sono molecole che posseggono un elettrone spaiato sull'orbitale più esterno e questa configurazione elettronica le rende altamente instabili e particolarmente reattive. I radicali liberi reagiscono facilmente con una qualsiasi molecola si trovi in loro prossimità (carboidrati, lipidi, proteine, acidi nucleici) danneggiandola e spesso compromettendone la funzione. Inoltre, reagendo con altre molecole, hanno la capacità di autopropagarsi trasformando i loro bersagli in radicali liberi e scatenando così reazioni a catena che possono provocare estesi danni nella cellula. In condizioni normali, ciascuna cellula produce radicali liberi tramite vari processi, come reazioni enzimatiche (ad esempio la xantina ossidasi o la NO sintasi), fosforilazione ossidativa, difesa immunitaria (granulociti neutrofili e macrofagi). Queste piccole quantità sono tollerate e vengono inattivate da sistemi enzimatici come il glutatione ed altri antiossidanti detti scavenger per la loro capacità di neutralizzare i radicali liberi. Quando la produzione di radicali liberi è eccessiva si genera ciò che viene chiamato stress ossidativo. I sistemi enzimatici e gli antiossidanti intracellulari non riescono più a far fronte alla sovraproduzione e i radicali liberi generano danno cellulare che può essere sia reversibile, in tal caso la cellula torna alle condizioni normali, o irreversibile, con conseguente morte cellulare per apoptosi o per necrosi. Lo stress ossidativo è imputato quale causa o concausa di patologie quali il cancro, l'invecchiamento cellulare e malattie degenerative. Le specie reattive dell'ossigeno possono essere classificate come ROS (da Reactive Oxygen Species) o alternativamente come ROI (da Reactive Oxygen Intermediate). Allo stesso modo, le specie reattive dell'azoto possono essere nominate RNS (Reactive Nitrogen Species) o RNI.

ROS 

Le specie reattive dell'ossigeno, i ROS, sono i radicali liberi a maggior diffusione. I più importanti ROS sono l'anione superossido O2-, il perossido d'idrogeno H2O2 e il radicale ossidrilico •OH.

  • L'anione superossido (O2-) è prodotto dalla riduzione incompleta di O2 durante la fosforilazione ossidativa, da alcuni enzimi (xantina ossidasi) e dai leucociti. Viene inattivato dalle superossido dismutasi (SOD) che, combinandolo con 2H+ e catalizzando la reazione tramite il suo cofattore metallico (Fe, Mn, Cu, Zn o Ni) lo converte in H2O2 e O2. Se non viene inattivato danneggia i lipidi di membrana, proteine e DNA, può inoltre stimolare la produzione di enzimi nei leucociti. Generalmente ha un raggio d'azione limitato.
  • Il perossido d'idrogeno (H2O2) è spesso il prodotto della superossido dismutasi (SOD) o da alcune ossidasi contenute nei perossisomi. Viene metabolizzato dalla catalasi dei perossisomi in H2O e O2 che catalizza la reazione tramite il suo gruppo eme e dalla glutatione perossidasi nel citosol e nei mitocondri.
  • Il radicale ossidrilico (•OH) è generalmente un prodotto dell'idrolisi dell'acqua da parte di radiazioni, oppure è un prodotto della reazione di Fenton a partire dal perossido d'idrogeno (con lo ione ferroso Fe2+ quale catalizzatore). E' il ROS più reattivo ed è prodotto dai leucociti a partire dal perossido d'idrogeno per distruggere patogeni, ma se in eccesso provoca danni alla membrana plasmatica, alle proteine e agli acidi nucleici. Viene inattivato per conversione in H2O da parte della glutatione perossidasi.

RNS 

Le specie reattive derivate dall'azoto (RNS) di maggior interesse sono l'ossido nitrico (NO) ed il perossinitrito (ONOO-).

  • L'ossido nitrico è prodotto dalle NO sintasi di cui esistono, nell'uomo, tre tipi: NO sintasi neuronale (nNOS), presente nei neuroni e nel muscolo scheletrico, NO sintasi inducibile (iNOS) presente nel sistema cardiovascolare e nelle cellule del sistema immunitario e NO sintasi endoteliale (eNOS), presente nell'endotelio. L'ossido di azoto è un neurotrasmettitore, è coinvolto nella risposta immunitaria, è un potente vasodilatatore, un secondo messaggero e partecipa all'erezione del pene.
  • Il perossinitrito (ONOO-) è formato dalla reazione tra ossido nitrico e ione superossido. Viene convertito in HNO2 dalle perossiredossine presenti nel citosol e nei mitocondri. Può danneggiare lipidi, proteine e DNA.

Generazione di ROS e RNS

All'interno della cellula i radicali liberi possono essere generati in vari modi.

  • Le radiazioni ionizzanti idrolizzano l'acqua (H2O) a idrogeno (H) e radicale ossidrilico (•OH). Fanno parte di questa categoria i raggi ultravioletti, i raggi X e i raggi gamma.
  • Le infiammazioni sono processi che scatenano la produzione di ROS da parte della NADPH ossidasi dei leucociti al fine di sbarazzarsi di organismi patogeni; talvolta però i radicali liberi prodotti danneggiano anche cellule sane.
  • Alcuni enzimi come la xantina ossidasi che genera O2-, la NO sintasi che genera NO, la superossido dismutasi che genera H2O2, oppure a partire da enzimi che metabolizzano farmaci o altre sostanze chimiche esogene.
  • La fosforilazione ossidativa che si verifica durante la respirazione cellulare e che genera piccole quantità di ciascuno dei tre più importanti ROS.
  • metalli di transizione fungono da catalizzatori nelle reazioni che portano alla produzione di radicali liberi. Il più comune è il Fe2+ tramite la reazione di Fenton, seguito dal rame (Cu).
  • Altri radicali liberi possono concorrere alla formazione di ulteriori radicali liberi, per esempio quando NO e O2- reagiscono per formare il perossinitrito ONOO-.

Rimozione di ROS e RNS 

La cellula possiede diversi metodi per metabolizzare i ROS.

  • Il sistema più comune è quello che utilizza enzimi deputati alla conversione delle specie reattive dell'ossigeno in prodotti meno reattivi e tossici per la cellula. Sono state citate la superossido dismutasi (ne esistono almeno tre tipi) che agisce su O2- tramite la reazione 2O2- + 2H+ --> H2O2 + O2, la catalasi che opera sul perossido d'idrogeno tramite la reazione 2H2O2 --> 2H2O + O2 e la glutatione perossidasi che agisce sia sul perossido d'idrogeno che sul radicale ossidrilico tramite le reazioni H2O2 + 2GSH --> GSSG + 2H2O e 2OH + 2GSH --> GSSG + 2H2O. Il rapporto tra il glutatione ridotto (GSH) e il glutatione ossidato (GSSG) viene analizzato per valutare la capacità della cellula di eliminare i ROS ed è un indice del suo stato ossidativo.
  • La cellula controlla il livello di metalli di transizione al suo interno, particolarmente quelli del ferro e del rame. Il ferro è infatti sempre legato ad una proteina e tendenzialmente mantenuto allo stato ferrico Fe3+. Nel sangue è legato alla trasferrina, la proteina con la maggiore affinità per il suo substrato conosciuta, è immagazzinato nella ferritina, ma è anche utilizzato nel gruppo eme di molte metalloproteine e ferrossidasi a diverso significato. Il rame è legato prevalentemente alla ceruloplasmina e all'efestina.
  • La cellula possiede antiossidanti deputati alla neutralizzazione di radicali liberi, gli scavenger. Ne fanno parte il glutatione, la vitamina A (retinolo, retinale, acido retinoico), la vitamina C (acido ascorbico) e la vitamina E (tocoferolo).

Effetti dei radicali liberi 

I radicali liberi tendono a danneggiare particolarmente tre componenti della cellula: i lipidi, le proteine e gli acidi nucleici.

  • La perossidazione lipidica, in particolare della membrana plasmatica e delle membrane degli organelli intracellulari è un danno cellulare comune dovuto ai ROS e agli RNS. I radicali liberi, in presenza di ossigeno, reagiscono con i doppi legami dei lipidi di membrana generando dei perossidi lipidici che, essendo reattivi, si propagano determinando un danno esteso alle membrane. Il ROS più temibile in questo caso è •OH. Negli eritrociti possono provocare quindi emolisi. La degradazione dei lipidi operata dai radicali liberi è riscontrabile tramite la presenza di prodotti terminali di lipossilazione avanzata (ALEs, Advanced Lipoxylation End-products) quali il 4-idrossi-nonenale (4) HNE) e la malonil-dialdeide (MDA). Sono stati sviluppati dei dosaggi colorimetrici molto sensibili (metodo ELISA) che permettono di rilevare 4-HNE ed MDA a concentrazioni tissutali inferiori al micromolare.
  • L'ossidazione delle proteine, in particolare i radicali liberi agiscono ossidando i gruppi laterali degli amminoacidi, danneggiando la funzione della proteina, promuovono la formazione di legami crociati come il legame disolfuro, alterandone la struttura o il ripiegamento. Possono anche dare origine ad amminoacidi modificati (diidrossifenilalanina, ditirosina...).
  • Il danno al DNA, dal momento che i radicali liberi possono determinare mutazioni o danneggiare macroscopicamente lo stesso DNA e alterare la struttura chimica delle basi azotate formandone di nuove come 8-ossiguanina o 5-idrossimetiluracile. Tramite questo tipo di danno sono concausa dell'invecchiamento cellulare e promuovono il cancro.

Misurazione dello stress ossidativo 

È possibile misurare sia la concentrazione di sostanze ossidanti (ROS: radicali liberi dell'ossigeno) sia di quelle antiossidanti grazie ad un test di semplice esecuzione, da cui si ottiene un valore detto "indice di stress ossidativo".

Lo stress ossidativo è definito come la mancanza di equilibrio tra lo stato ossidante (danni da radicali liberi) e lo stato antiossidante (difese anti-radicaliche).

Il test può essere particolarmente utile per la seguenti categorie di persone:

  • Adulti sani che vogliano fare un "check-up" in chiave preventiva (famigliarità per malattie cardiovascolari, diabete, dislipidemie, malattie atrosiche, ecc.)
  • Sportivi, per monitorare l'efficacia di allenamenti e metodologie di scarico e di recupero dopo sforzi od attività agonistica.
  • Donne, per migliorare i consigli dermocosmetici di anti-invecchiamento della pelle.

Inoltre, grazie ai parametri del test, è possibile valutare meglio l'azione a livello cellulare e l'eventuale riduzione del danno ossidativo durante:

  • Diete
  • Attività fisica
  • Trattamenti cosmetici e nutrizionali
  • Modifiche dello stile di vita (es. riduzione o abolizione del fumo di sigaretta).

Modalità di esecuzione 

  • Il prelievo è sul sangue capillare (puntura del polpastrello).
  • È preferibile essere riposati e non in fase di stress recente.
  • È consigliabile non aver fumato almeno mezz'ora prima del test.

Il test è basato sul rapporto tra la valutazione della concentrazione di ROS (FORT TEST) e la capacità antiossidante totale (FORD TEST)[7]

Risultati 

Più elevato è il valore del FORT TEST maggiore è il rischio di danni da stress ossidativo. Il risultato è legato al livello delle difese (FORD TEST): più alte sono le difese, minore è il rischio generale. Eventualmente le difese possono essere stimolate e potenziate/integrate qualora risultino sotto i livelli usuali. Naturalmente ogni persona ha un suo valore di partenza riguardo a questi parametri.

È consigliabile eseguire un primo test di controllo per conoscere i propri parametri in un momento in cui si è “sani”. Controlli successivi ci diranno se c'è un miglioramento o peggioramento in termini di stress ossidativo con una diminuzione o un aumento potenziale del rischio patologico generale. In tal caso potrebbe essere utile consultare il proprio medico per eventuali controlli diagnostici mirati.

Note 

  1. ^ Solomons, op. cit., p. 122
  2. ^ P. Silvestroni, "Fondamenti di chimica", nota 22 pag. 362, ed. Cea-Zanichelli
  3. ^ (EN)R. T. Oakley (1998). Cyclic and heterocyclic thiazenes. Prog. Inorg. Chem. 36: 299-391. DOI:10.1002/9780470166376.ch4. URL consultato il 24-12-2010.
  4. ^ (EN)J. M. Rawson, A. J. Banister e I. Lavender (1995). Chemistry of dithiadiazolydinium and dithiadiazolyl rings. Adv. Hetero. Chem. 62: 137-247. DOI:10.1016/S0065-2725(08)60422-5. URL consultato il 24-12-2010.
  5. ^ (EN)D. Griller e K. U. Ingold (1976). Persistent carbon-centered radicals. Acc. Chem. Res. 9 (1): 13-19. DOI:10.1021/ar50097a003. URL consultato il 24-12-2010.
  6. ^ (EN)S. Lomnicki, H. Truong, E. Vejerano e B. Dellinger (2008). Copper oxide-based model of persistent free radical formation on combustion-derived particulate matter. Environ. Sci. Technol. 42 (13): 4982–4988. DOI:10.1021/es071708h. URL consultato il 24-12-2010.
  7. ^ FORT and FORD: two simple and rapid assays in the ... [Metabolism. 2009] - PubMed result

Bibliografia [modifica]

  • Muller, F. L., Lustgarten, M. S., Jang, Y., Richardson, A., Van Remmen, H., Trends in oxidative aging theories, Free Radic. Biol. Med. 43, 477-503 (2007)
  • T. W. Graham Solomons, G. Ortaggi, D. Misiti (a cura di), Chimica organica, 2a ed., Zanichelli, 1988. ISBN 88-080-9414-6
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